6割以上のがんはDNAコピーエラー、防げない?

6割以上のがんはDNAコピーエラー、防げない?

がんの突然変異の60~66%はランダムなDNAコピーエラーで起こるので、どうあがいても回避不能なんだそうですよ?

ジョンズ・ホプキンス大学キンメルがんセンターのCristian Tomasetti准教授とBert Vogelstein教授がScienceに発表した新論文で明らかにしました。がん発生のメカニズムと診断・治療のあり方を問う重要な知見として注目を集めています。

従来の研究では遺伝要因と環境要因、あるいはそのコンボでがんは発生するものと考えられてきました。しかしそこにはもうひとつ第3の要因があって、それがDNA複製中に起こるランダムかつ予測不能なコピーエラーだというんですね。

この種のがんが怖いのは、次にような人でも無差別に起こることです。

・家系にがん患者がいない人

・とっても健康なライフスタイルの人

まさにロシアンルーレット。治療もお手上げなことから、両氏は「bad luck(不運)」ながんと、これを呼んでいます。

もちろん、だからと言って放蕩三昧していい口実にはならない、従来の免疫学の研究でも明らかなように、がんの42%は防げるがんなのだから養生しなければならないと、何度も口を酸っぱくして言っていますが。「bad luck(不運)」ながん…ねぇ…。

Tomasetti准教授は23日(米時間)の会見で「これまで見つからなかったのは、だれもこれを計測しなかったからだ」と語り、次のように研究の意味を述べました。

「喫煙などの環境要因はよく知られているが、正常な細胞が細胞分裂でDNAを2つの細胞にコピーするたびにエラーが何個も生じることはあまり知られていない。このコピーエラーもがんの突然変異を引き起こす大きな要因なのだが、科学的には過小評価されてきた。新研究では、突然変異に占めるコピーエラー由来のものの割合の推定値を初めて導き出してみた」(同准教授)

推定にあたっては世界中のDNA配列と疫学研究のデータを回収し、独自の数理モデルを考案しました。その結果、調査対象の32種のがん種別のうち、DNAコピーエラーが原因のものは約66%にもおよび、環境要因は29%、遺伝要因によるものはたったの5%とわかったのです。「家族でがんになった人がいないから大丈夫」というのは、5%で100%を語っているようなものだったのですね…。

ちなみにふたりは同様の論文を2015年にもScienceに発表しています。そのときは特定のがんを対象から外し、米国のがん患者だけ対象に含めたことで、だいぶ叩かれました。環境汚染などの毒性物質もがんの原因なので世界比較できない面もありますけどね。

今回は前回カバーしなかった乳がんと前立腺がんも含め、世界中のがんデータを集計しました。「前回とはかなり違います。新事実も含まれています。一番の違いは前回が幹細胞の突然変異とがん発生率の関連性発見であるのに対し、今回はがん種別ごとに3つの要因の比率を求めた史上初の論文だという点ですね」とTomasetti准教授は米Gizmodoの取材に対し自信をにじませていますよ。

調査方法

調査では、国際がん研究機関に登録されている68カ国423名のがん患者の幹細胞の細胞分裂(細胞突然変異の主要源)を比較しました。すると調査したがんの種別では、がん発症と細胞分裂の間に強い相関関係が認められたのです。これは各国の環境や経済状況には左右されないため、遺伝要因や環境要因の影響を受けない相関関係と見ることができます。異常な細胞増殖を促す突然変異の調査では、ゲノムアトラス(TCGA: Cancer Genome Atlas)のDNA配列データと、がんリサーチUKのデータベースから抽出した疫学のデータを活用し、統計数理モデルを開発しました。

面白いのは、細胞分裂がコントロール不能になってがん細胞になるためには約2回の遺伝子突然変異が必要なのだけど、すべての突然変異ががんに至るとは限らないという発見点です。

「正常な細胞が分裂するたびに突然変異という名のエラーが数個起こるんだが、通常はがんとは関係のない細胞に影響を与える突然変異であり、体に害を及ぼすものではない」のだと、准教授は記者会見で語りました。「しかし、がんを触発する遺伝子に突然変異が起こることもある。それが”bad luck”だ」

この”bad luck”ながんはガン全体の3分の2を占めるわけですが、具体的な比率はがんの種別ごとに異なり、膵臓がんは77%がランダムなDNAコピーエラーの結果生じるものであり、18%が環境要因、残り5%が遺伝要因です。前立腺、脳、骨肉腫となると、「ランダム(R)」要因(遺伝要因や環境要因とは無関係に、DNA複製の結果生じる突然変異と定義)によるものが95%と、突出しています。乳がんの突然変異もほとんどがR要因でしたが、一部は健康上の要因(肥満も原因になる)によるものでした。肺がんは逆に環境要因が65%と突出しており(たばこを吸う人は要注意)、コピーエラーは35%、遺伝によるものは文字どおりゼロでした。

調査対象の32種ごとにこれだけバラつきが激しいのは、体組織がすべて均等につくられてはいないから。原因はまだ不明ですが、細胞ごとに突然変異の影響を受けやすいものとそうじゃないものがあるらしいんですね。たとえば考えられるのは、増殖頻度が高い細胞は影響を受けやすいとか、なんかそういうようなものがある。「幹細胞が多いほど、エラーも増える。だからたとえば大腸がんは脳腫瘍より頻繁に起こるのだ。これは突然変異の性質が異なるからではない」とVogelstein教授は言っています。

Vogelstein教授はこの研究が契機となって、リスク要因の解明が進み、 がん予防方法の開発につながればと期待を寄せています。がんは早期発見と早期治療が大切なのに研究が立ち遅れているので、そのカンフル剤になれば、と。

懐疑的な意見も

もちろん、この結論には異論もあります。NY州立ストーニーブルック大学Song Wu応用数学統計学准教授とYusuf Hannun同大がんセンター所長が昨年「Nature」に発表した論文では、がんの70~90%が環境要因という結論でした。今回の論文についてWo准教授に取材してみたら、「興味深い論文だが、2015年の論文同様、今回も極論過ぎると思う。前回はすべてのがんの3分の2は内因性だと言っていたのに、今回は突然変異の3分の2が不可避な内因性のプロセスで起こると言っている。また2年後には発言がもっと後退しているかもしれない」となかなか手厳しいお答え。

がんリサーチUKの疫学研究1本に頼り過ぎている点も問題だと語り、「たとえば移民を対象に行なった初期調査では前立腺がんには環境要因も明白に絡んでいるのに、Tomasetti氏とVogelstein氏は環境要因はゼロだと言い切っている」と言っていました。

Yusuf所長も「幹細胞の細胞分裂と組織特異性がん発症リスクの間の関連性という、前の論文のロジックの綻びがそのまま残っている」と辛辣です。関連性すなわち、がんの原因とは単純に言い切れないし、仮に原因となる働きが証明されたとしても、幹細胞だけが要因と言い切れるものではないので、「いくら地理的な範囲を広げたところで綻びは正されない」と言っていました。

そんなわけでまだまだツッコミどころ満載なところもありますが、人間のコントロールのおよばないところで起こるがんもある、という話にはハッとさせられますよね。人の体内で環境や遺伝とまったく関係ないところで、単に不運としか言いようのないコピーエラーが起こることがあって、がんを広める細胞が自分のコピーをどんどん量産していく――こんなタイプのがんをどう予想しろというのか…。

ガーンと自暴自棄になって環境要因が上がっちまわないように、たばこはやめて、健康的な食事と体重を心がけてまいりたいものです、はい。

カピカピになった古いパンが、がんを予防?

image: Shutterstock
source: Science
参考: Nature, Science (2015年の論文)

George Dvorsky - Gizmodo US[原文
(satomi)